结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，发病率受年龄、饮食、遗传等多因素影响。尽管亚洲国家不如欧美国家结直肠癌发病率高，但亚洲国家增速显著，中国结直肠癌发病率位列恶性肿瘤第2-3位，年均增长约3.9%，可能与饮食西化、久坐习惯相关。所以研究结直肠癌肝转移相关机制，并开发针对性治疗手段显得十分迫切。

既往研究发现结直肠癌肝转移是导致癌症相关死亡的主要原因，但是肝脏如何影响支持结直肠癌肝转移的细胞间通讯研究的尚未清晰。本研究表明肝脏中的高尔基体蛋白73（GP73）参与调控外泌体的生成进而促进结直肠癌的肝转移。

通过临床样本分析，研究者对比了健康人群、无肝转移CRC患者（CRNLM）和肝转移CRC患者（CRLM）的血清GP73水平，临床数据显示CRLM患者血清GP73水平显著高于CRNLM患者和健康人。肝脏GP73高表达显著增加肝转移灶的数量和大小。机制方面，研究发现GP73高表达能够提高肝脏的外泌体产量。GP73通过保守的胆固醇识别基序（CRAC和CARC）结合胆固醇，增加MVB内胆固醇含量，促进MVB数量和外泌体生成。敲除GP73或突变其胆固醇结合域后，外泌体释放显著减少。

进一步通过蛋白质组学筛选出GP73高表达的肝细胞外泌体中富含神经元导航蛋白2（NAV2），其可通过循化系统增强结肠癌的迁移和侵袭能力，而敲低NAV2则削弱这一作用。在高脂饮食和高果糖饮食诱导的肥胖小鼠模型中， GP73表达显著升高，肝转移发生率增加，而使用GP73中和抗体或siGP73敲低GP73后结肠癌肝转移明显减少。

该研究首次揭示GP73通过调控外泌体生成促进结直肠癌肝转移的机制：GP73结合胆固醇重塑肝细胞外泌体蛋白组，生成富含NAV2的外泌体，通过NAV2传递促进癌细胞侵袭。同时发现GP73在MASLD中是肝转移的关键驱动因素，阻断GP73可有效抑制肿瘤转移。这一成果不仅阐明了肝-结肠癌肿瘤细胞通讯的新机制，也为直肠癌肝转移提供了潜在治疗靶点，尤其为代谢异常患者的精准治疗开辟了新方向。未来，针对GP73及其通路的干预策略有望成为抗直肠癌肝转移的有效方式。

北京尧景基因技术有限公司钟辉研究员、广西医科大学附属肿瘤医院吴飞翔主任医师、军事医学研究院魏从文研究员、辽宁省肿瘤医院张睿主任医师、首都儿科研究所袁静教授等为论文的共同通讯作者，军事医学研究院黄麟飞助理研究员、广西医科大学附属肿瘤医院韦猛主治医师、军事医学研究院李辉龙博士、首都医科大学附属北京友谊医院于明鑫博士、军事医学研究院万禄明副研究员和赵汝舟助理研究员为论文的共同第一作者。

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